■ FOCUS

비타민 B3와 다른 생리활성 물질의 결합을 통한 새로운 분자설계 실마리

비타민 B3가 포함된 다양한 저분자 물질을 단일반응으로 얻을 수 있는 합성법이 소개됐다. 이는 다양한 생리활성 분자를 설계할 수 있는 실마리가 될 것으로 기대된다. 

  ※ 비타민 B3 : 지질대사에 필수적인 수용성 필수비타민. 부족할 경우 피부홍반, 신경장애, 위장장애 등을 일으킬 수 있다. 

한국연구재단(이사장 노정혜)은 박승범 교수 연구팀(서울대학교)이 다양한 전통천연물과 약용물질에 많이 포함된 질소화합물의 일종인 (아자)인돌 유도체로부터 비타민 B3가 포함된 다양한 저분자 물질을 얻을 수 있는 단일반응을 개발했다고 밝혔다. 

생리활성을 지닌 서로 다른 두 분자를 직접 연결하면 서로 시너지 효과를 내거나 전혀 새로운 생리활성을 기대할 수 있다.

 ○ 하지만 기존 합성법이나 짝지음 반응법으로는 비타민 B3를 직접 결합한 생리활성 물질을 만들기가 어려웠다. 

연구팀은 천연화장품이나 기능성 식품에 많이 포함되어 있는 비타민 B3와 항염증제나 항바이러스제 등에 응용되는 헤테로아릴 아민을 결합시킨 단일분자를 얻고자 하였다. 

이를 위해 실제 우리 체내에서 비타민 B3가 생합성되는 과정을 모사하되, 트립토판 대신 포밀(아자)인돌을 재구조화하여 비타민 B3을 합성할 수 있도록 하였다.

 ○ 나아가 다른 짝지음 반응법에서 사용하기 어려운 작용기를 사용할 수 있도록 함으로써 다양한 작용기를 포함한 비타민 B3와 헤테로아릴아민의 결합물을 합성할 수 있었다. 

이를 통해 천연 비타민 B3 구조에 가깝게 합성하는 한편, 다른 생리활성 헤테로아릴아민들과의 결합을 가능하게 하였다.

 ○ 기존에는 생리활성 물질에 비타민 B3를 결합하기 위해서 여러 단계의 합성과정을 거쳐야 했으나, 본 연구를 통해 합성의 마지막 단계에서 손쉽게 비타민 B3와 생리활성 헤테로아릴 아민의 약물-약물 결합체를 만들 수 있게 되었다. 

□ (아자)인돌의 고리 재구조화 반응을 이용한 이 합성법은 비타민 B3 뿐만 아니라 의약품의 중요한 원료로 활용되는 다양한 피리딘 유도체 합성에 웅용할 수 있을 것으로 연구팀은 기대하고 있다. 

□ 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 리더연구지원사업과 바이오의료기술개발사업(유전자동의보감)의 지원 으로 수행되었으며 국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 온라인판 12월 9일(현지시각)에 게재되었다.

1. 연구의 필요성

기존의 단일 약물에 의존한 치료에서 발전하여 약리 물질간의 결합 혹은 기존 약물과 생리활성물질의 결합을 통한 더 선택적이고 효과적인 치료물질 개발에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으나, 약물-약물 결합체의 경우 합성경로가 한정되고 복잡하여 합성단계 후반에 변형이 가능한 약물-약물 결합 방법론이 필요하다.

비타민 B3로부터 직접 아릴-아릴 짝지음 반응을 통한 약물-약물 결합체를 만들고자 하였으나, 기본의 합성법으로는 비타민 B3로부터 필요한 반응 준비물의 합성하기 어렵거나 아릴-아릴 짝지음 반응에 잘 진행되지 않는 어려움이 있다.

※비타민 B3 (Vitamin B3, Niacin): 대표적인 수용성 필수비타민으로 니아신이라고도 불린다. NAD(Nicotinamide Adenine Dinucleotide) 이나 NADP(Nicotinamide Adenin Dinucleotide Phosphate) 같은 조효소(coenzyme)의 전구체로 지질대사에 필수적이며 부족시 피부홍반, 신경장애 및 위장장애를 동반한 펠라그라 (Pellagra)가 발생할 수 있다. 

헤테로아릴아민의 경우 아릴-아릴 짝지음 반응을 통한 약물-약물 결합체 합성에 있어서 보호되지 않은 아민이 짝지음 반응을 저해하기 때문에 선택적 짝지음 반응에 어려움이 있다.

특히 단순한 비타민 B3 혹은 헤테로아릴아민 구조가 아닌, 실제 활성이 있는 약물들간의 약물-약물 결합체를 형성하는데 있어서 아릴-아릴 짝지음 반응은 반응물의 준비가 매우 어렵거나 불가능하고, 반응이 잘 진해되지 않는 문제점이 존재한다.

따라서 기존의 아릴-아릴 짝지음 반응 등의 결합반응에서 벗어나 비타민 B3 구조가 만들어짐과 동시에 비타민 B3와 헤테로아릴아민의 결합체를 형성할 수 있는 새로운 방법론 개발이 매우 필요하다.

2. 연구내용 

본 연구단은 비타민 B3가 필수아미노산인 트립토판의 인돌고리를 재구조화하여 생합성되는 것에서 착안하여 포밀(아자)인돌의 탄소-질소 결합 끊음 방법론을 개발하여 비타민 B3와 헤테로아릴아민이 직접 결합된 약물-약물 결합체를 만들었다. 

본 방법론은 전이금속 촉매를 활용하지 않아 친환경적이고 기존의 전이금속 촉매 반응에 적용할 수 없는 할로겐 작용기와 붕산에스터 작용기를 포함한 비타민 B3-헤테로아릴아민 결합체를 만들어내는데 성공하였다.

단순한 비타민 B3-헤테로아릴아민 결합체에서 더 나아가 실제 비타민 B3가 포함된 다양한 약리물질에 헤테로아릴아민을 연결한 결합체 구조 또는 실제 헤테로아릴아민 약물에 비타민 B3가 연결된 결합체 구조를 자유롭게 합성함으로서 실질적인 비타민 B3 약물과 헤테로아릴아민 약물 간의 약물-약물 결합체들을 합성할 수 있었다.

약물-약물 결합체의 효과적인 합성과 더불어 본 방법론을 (아자)인돌을 포함한 전통천연물과 기존 약물에 적용하여 합성단계 후반의 분자 변형을 통한 전통천연물과 약물의 골격 재구조화를 성공적으로 수행하였다.

3. 연구성과/기대효과

약물-약물 결합체를 합성하고 기존 약물골격의 재구조화를 통해 기존 약물을 기반으로 하지만 이와는 차별화된 새로운 약효를 가진 독창적 약물 개발을 가능하게 할 것을 기대한다.

합성된 다양한 비타민 B3-헤테로아릴아민 결합체들 및 약물-약물 결합체들을 통해 다양한 생리활성 물질을 발굴할 수 있을 것으로 기대된다.

비타민 B3와 헤테로아릴아민간의 결합체뿐만 아니라 다양한 아릴-아릴 결합체를 합성하여 새로운 분자다양성을 확보할 수 있는 새로운 신약 후보물질들을 확보할 수 있을 것으로 기대된다.

(그림) 비타민 B3의 생합성 경로에서 착안한 (아자)인돌의 탄소-질소 결합 끊음 방법론

필수영양소이자 다양한 화장품과 약물에 이용되는 비타민 B3가 필수아미노산 트립 토판에서 생합성되는 경로에서 착안하여 (아자)인돌의 탄소-질소 결합 끊음 방법론을 개발하였다. 본 연구단은 이를 활용해 비타민 B3-헤테로아릴 아민 결합체의 합성에 성공하였고, 이를 다양한 약물-약물 결합체 합성과 천연물 및 약물의 골격 재구조화에 성공적으로 적용하였다.

자료제공 : 화학부(02-880-9090)