■ 연구성과

골다공증은 꾸준한 관리가 필요한 만성질환이며 골다공증성 골절로 인해 사망에까지 이를 수 있는 위험한 질병이다. 특히, 폐경 이후 여성은 골다공증 위험도가 크게 증가하는 것으로 보고되고 있으나 이렇다 할 증상이 없어 제대로 된 치료를 받지 못하고 증상이 악화되는 경우가 많아 혁신적인 치료제 공급이 요구되고 있다. 서울대학교 생명과학부 김진욱 박사과정 학생을 포함한 최희정 교수 연구진은“Sclerostin inhibits Wnt signaling through tandem interaction with two LRP6 ectodomains” 논문을 통해 골다공증 표적 단백질의 작용 원리와 이를 통한 새로운 치료제 개발 가능성에 대한 연구결과를 발표했다.

인간의 뼈는 두께와 크기가 일정한 정도로 유지되도록 세포 내에서 정교한 조절작용이 일어난다. 즉, 뼈를 만드는 세포인 조골세포(osteoblast)와 뼈를 없애고 흡수하는 파골세포(osteoclast)가 서로 균형을 이뤄 뼈의 항상성이 유지된다. 만약, 이러한 조절작용에 문제가 생겨 균형이 깨지면 뼈가 지나치게 두꺼워지는 질병(골경화증:sclerosteosis)이 생기거나, 반대로 골다공증과 같이 뼈의 양이 줄어들어 잘 부러지는 질병이 유발된다. 폐경 이후 여성의 절반 정도에서 골다공증이 발병할 정도로 중년 여성들에게 발병률이 높은 것은 파골세포의 활성을 억제하는 여성호르몬 분비가 폐경 이후 급격히 감소함에 따라 파골세포의 활성이 증가하게 되어 골량이 감소하기 때문으로 알려져있다.

스클레로스틴 (sclerostin)’이라고 불리는 단백질은 조골세포의 분화, 증식을 유발하는 Wnt 신호전달을 방해하여 새로운 뼈 생성을 억제하는 것으로 알려져, 골다공증을 유발하는 주요 인자로 보고되어 왔다. 따라서, 스클레로스틴의 기능을 억제하는 물질을 개발하여 뼈 생성을 유도함으로써 골다공증의 치료제로 활용하려는 노력들이 꾸준히 이어지고 있다. 그러나, 부작용이 적고 효과적인 스클레로스틴 저해제 개발을 위해서는 스클레로스틴이 어떻게 Wnt 신호전달을 방해하는지 그 작용 기전에 대한 분자수준의 정보가 요구되는데, 지금까지 스클레로스틴의 매우 일부분 펩타이드만을 이용한 연구가 보고되어 있을 뿐, 스클레로스틴 단백질에 대한 기전 연구는 제대로 이뤄지지 않았다.

연구진은 스클레로스틴 단백질과 Wnt 신호전달 수용체인 LRP6와의 복합체를 정제하고 삼차원 구조를 세계 최초로 밝힘으로써 스클레로스틴의 어떤 부분이 LRP6와 결합하여 Wnt 신호전달을 방해하는지 그 작용기전을 분자수준에서 규명하였다. 흥미롭게도 지금까지 알려진 스클레로스틴 펩타이드 위치 외에 새로운 부위가 LRP6 수용체와의 결합에 관여한다는 것을 구조분석과 생화학적, 기능적 연구를 통해 확인할 수 있었다. 즉, 스클레로스틴은 기존 예상과 달리, 두 개의 결합 위치를 통해 LRP6 수용체와 강하게 결합하면서 Wnt 신호전달을 효율적으로 방해하고 있음을 보여주었다. 따라서, 스클레로스틴의 두 결합 위치를 동시에 저해하는 물질을 개발한다면 약물의 선택성과 효율성을 높여 부작용을 줄이고 효과적인 기전을 띄는 골다공증 치료제를 개발할 수 있을 것으로 본 연구는 제안하고 있다.

국제골다공증재단에 의해 매년 10월 20일(화)은‘세계 골다공증의 날’로 지정되어 있으며, 인구의 고령화로 인해 앞으로 골다공증 유병률은 지속적으로 증가할 것으로 예상된다. 본 연구는 골다공증 표적 단백질인 스클레로스틴의 작용기전을 밝히고, 이를 통해 새로운 골다공증 치료제의 개발 가능성을 제시하였다는 점에서 의의가 크다.

생명과학부 최희정 교수 연구진이 시행한 이번 연구는 한국연구재단 중견연구자사업과 가속기 기반 신약개발지원사업의 지원으로 수행되었으며 연구결과는 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 저널에 10월 23일(금)자로 게재되었다.

스클레로스틴의 새로운 Wnt 신호 저해 메커니즘

- 베타카테닌 의존적인 Wnt 신호전달은 Wnt 리간드와 LRP6 수용체 사이의 결합에 의해 활성화된다. (Wnt가 결합하는 또다른 수용체 프리즐드는 그림에서 생략함)

- 스클레로스틴은 LRP6에 결합하여 LRP6와 Wnt 사이의 결합을 방해함으로써 Wnt 저해제로 작용한다.

- 기존 모델에서는 스클레로스틴이 LRP6의 E1에만 결합하는 것으로 보고되었는데 이 모델로는 Wnt 저해 메커니즘 현상을 명확하게 설명하기 어렵다.

- 본 연구로부터 제시한 새로운 모델에서는 스클레로스틴이 LRP6의 E1과 E2에 동시에 결합하여 효과적으로 Wnt 신호를 저해하는 것을 보여준다.

자료제공 : 생명과학부(02-880-6605)