■ 연구성과

- 엘라그탄닌 장내미생물 대사체 유로리틴A의 미토콘드리아 칼슘 제어 효과 규명 -

1. 연구의 필요성

○ 혈당이 정상치 이상으로 유지되는 고혈당 환경은 당뇨병 환자의 대표적인 이상 증상 중 하나이다. 이러한 고혈당 환경은 다양한 장기에서 당뇨병 합병증을 유발하는 가장 중요한 위험인자로 알려져 있다. 특히, 당뇨병 환자의 인지장애를 동반한 신경퇴행성 질환 발병 증가에 관한 다양한 역학적 임상적 증거들이 제시되고 있다.

○ 만성적으로 고혈당 환경에 노출된 신경세포는 미토콘드리아 내 과량의 활성산소종 축적 현상이 나타난다. 이는 신경세포의 정상적인 기능을 방해할 뿐만 아니라 최종적으로 아밀로이드 베타의 생성 및 침착, 미세소관 관련 단백질인 타우의 과인산화 및 응집, 자가사멸사 등 알츠하이머병과 관련된 다양한 신경퇴행성 변화를 유도한다.

○ 선행연구에서 고포도당 환경에 노출된 신경세포는 미토콘드리아-소포체간 연접을 증가시키며 미토콘드리아 내의 칼슘수치 증가를 통한 활성산소종 축적에 중요한 역할을 담당하고 있음을 제시한 바 있다. 따라서 미토콘드리아 칼슘 제어법은 당뇨병환자의 신경퇴행성 변화를 예방하고 치료하기 위해서 효과적인 전략이 될 수 있다.

○ 유로리틴A 성분은 석류와 딸기 등에 풍부하게 함유되어 있는 식이성 엘라그탄닌 성분이 장내미생물의 대사작용에 의해 생성된 대사물질 중 하나로서 다른 대사물질보다 높은 생체이용률과 뇌혈관장벽에 대한 투과성을 가지고 있다. 유로리틴류는 당뇨병, 면역질환, 노화 억제를 위한 후보 물질로 제시되어 왔지만 당뇨성 알츠하이머병의 주요 병태생리 중 하나인 미토콘드리아 칼슘 제어에 관한 보고는 현재까지 없었다.

○ 따라서 한호재 교수 연구팀은 효과적인 당뇨성 알츠하이머병의 예방 및 치료 전략 개발을 위해서 당뇨병 모델을 대상으로 엘라그탄닌 유래 장내미생물 대사물질인 유로리틴의 신경 보호 효과와 미토콘드리아 칼슘 제어 효과를 검증하고 자세한 메커니즘을 규명하기 위한 연구를 진행하였다.

2. 연구내용

○ 고포도당 환경에 노출된 신경세포 모델에서 미토콘드리아 칼슘 축적을 억제하는 엘라그탄닌 유래 장내미생물 대사물질을 탐색하였으며 유로리틴A가 미토콘드리아 칼슘 제어 효과가 가장 뛰어난 것을 확인하였다. 이외에도 유로리틴A는 미토콘드리아 활성산소종 축적, 아밀로이드 베타 생성, 세포자멸사 억제 효과를 가지는 것으로 확인하였다.

○ 당뇨병 모델 마우스에 장기간 유로리틴A를 투여한 결과 유로리틴A 투여군에서 인지장애 회복, 뇌조직 내 아밀로이드 생성 단백질 발현 억제 및 타우단백질 인산화 억제, 아밀로이드 베타 침착 억제 효과를 확인하였다.

○ 유로리틴A의 미토콘드리아 칼슘 제어 기전을 규명하기 위한 후속 연구를 진행하였으며 유전자조절기술, 초고해상도 이미징 분석, 분화 신경세포, 유전자 변이 질환 모델 세포 등 다양한 실험기법들을 활용하였다. 연구결과 연구진은 유로리틴A가 TGM2 발현 억제를 통하여 미토콘드리아-소포체간 연접을 저해하여 소포체 칼슘의 미토콘드리아 내부로의 유입을 차단하는 것을 증명하였다.

○ 유로리틴A는 아밀로이드 베타를 처리한 신경세포에서도 미토콘드리아 칼슘 제어 효과와 활성산소종 축적 억제 효과를 가지며 신경퇴행성 변화와 신경세포자멸사를 억제하였다. 이는 이미 당뇨성 알츠하이머병이 발병한 환자를 대상으로 유로리틴A가 직접적인 치료물질로 적용될 수 있음을 의미한다.

3. 연구성과/기대효과

○ 이번 연구 성과는 장내미생물 대사물질인 유로리틴A의 미토콘드리아 칼슘 제어 효과를 규명하고 당뇨성 알츠하이머병의 예방 및 치료물질로 활용될 수 있음을 제시하였다.

○ 연구진이 규명한 유로리틴A의 TGM2 조절 기전은 미토콘드리아 칼슘에 기인한 다양한 신경퇴행성 질환과 대사성 질환 관련 합병증에 대한 새로운 치료전략을 제시하였다는 데에 학문적 의의가 있다.

○ 효과적인 당뇨성 알츠하이머병의 예방 및 치료를 위해서 유로리틴A를 활용한 신약 개발, 유로리틴 관련 장내미생물을 활용한 프로바이오틱스 및 심바이오틱스 제제 개발 등에 이번 연구 성과가 활용될 것으로 기대된다.

○ 해당 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 과학기술분야 기초연구사업 (중견연구, 이공학개인기초연구지원사업)의 지원으로 수행해왔으며 생화학 분자생물학 분야 저명 국제학술지인 ‘세포죽음과 분화’ (Cell Death & Differentiation)에 2020년 내 게재를 앞두고 있으며, 다. 이와 함께 연구진들의 치매 관련된 논문들이 British J Pharmacology (2020), Cell Death and Disease (2020, 2018), J Neuroscience (2017) 등에 발표되었다. 동시에 새로운 치매 치료제 개발 전략에 활용될 수 있는 관련 결과를 특허 출원 또는 등록(특허등록번호 : 20000694) 하였다.

[붙임] 1. 연구결과    2. 용어설명    3. 그림설명    4. 연구진 이력사항

자료제공 : 수의학과(02-887-2732)