■ 연구성과

- 리소좀 안의 아르지닌 감지를 제어하는 기술 개발 -

간암세포를 굶겨 죽이는 방법이 제시됐다. 이정원 교수(서울대학교), 최선 교수(이화여자대학교) 연구팀이 간암세포 생존을 위해 필수적인 아미노산(아르지닌)의 감지 및 이동능력을 차단하는 기술을 개발했다고 한국연구재단(이사장 노정혜)은 밝혔다.

최근 임상 연구들에 따르면, 간암세포는 아미노산 중 하나인 아르지닌(arginine)을 스스로 생성하지 못하게 되어 외부에서 섭취해야 한다. 이에 아르지닌 분해효소를 처리해 간암세포가 아르지닌을 이용할 수 없게 하는 치료시도가 있었지만, 내성이 동반되는 한계에 부딪혔다.

연구팀은 아르지닌을 분해하기보다 단백질 합성에 활용되지 않도록 세포질로의 이동을 제한했다. 생리적 농도 수준의 아르지닌을 감지하고 이동시키는 요인이 TM4SF5라는 막단백질임을 동정하고, 그 저해제를 이용했다.

간암세포가 자식작용을 통해 생체물질을 분해하고 나면 세포소기관인 리소좀 안에 아르지닌이 생긴다. 리소좀 안의 아르지닌 농도가 높을 때 TM4SF5가 이를 감지해 세포막에서 리소좀막으로 이동한다. 그리고 리소좀 안 아르지닌과 결합해 아르지닌 운송자(SLC38A9)에게 전달하여 세포질로 이동하도록 한다. 이때 TM4SF5와 함께 리소좀막으로 이동한 신호전달인자 mTOR와 단백질 합성에 중요한 하위인자 S6K1의 활성화가 일어나고, 세포질로 이동된 아르지닌은 간암세포의 생존/증식에 활용된다.

특히 연구팀이 그동안 개발해 온 TM4SF5 억제 화합물(TSAHC)을 이용하면 TM4SF5와 아르지닌의 결합을 억제하고, 단백질 합성 신호전달에서 중요한 기여를 하지 못하게 저해할 수 있다.

이정원 교수는 “그동안 정확하게 밝혀지지 못했던, 리소좀 내부의 아르지닌 감지 센서를 생리적 수준에서 동정했다. 또한 아르지닌의 이동성을 제어함으로써, 궁극적으로 간암세포를 굶겨 죽이는 기전과 단서를 확인했다”라고 연구의 의의를 밝혔다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(중견연구, 선도연구센터), 글로벌프런티어사업의 지원으로 수행됐다. 세포 대사 분야의 국제학술지 ‘셀 메타볼리즘(Cell Metabolism)'에 4월 5일(한국시간) 게재되었다.

⃝ 논문명과 저자 정보는 다음과 같다.

- 논문명 : Transmembrane 4 L Six Family Member 5 Senses Arginine for mTORC1 Signaling. Cell Metabolism.

               2019  Apr 1. pii: S1550-4131(19)30133-0. doi: 10.1016/j.cmet.2019.03.005.

- 저자 정보 : 이정원 교수 (교신저자, 서울대 약학과),

                    최선 교수 (공동교신저자, 이화여대 약학과)

                    정재우 석박사통합과정 학생 (제1저자, 서울대 유전공학(협)과)

[붙임]   1. 연구결과  2. 그림설명  3. 연구진 이력사항

자료제공 : 약학대학(02-880-8496)