단일핵·공간 전사체 분석으로 BRAF V600E 변이의 연속적 진행과 RAS 변이의 급격한 역형성암 전환 및 암 연관 섬유아세포의 역할 규명

[연구필요성]

갑상선 유두암과 여포암을 포함한 분화갑상선암은 대체로 예후가 양호하지만, 일부는 갑상선 고유의 분화 기능을 잃고 치료가 어려운 갑상선 역형성암(Anaplastic thyroid cancer, ATC)으로 진행한다. 역형성암은 빠른 성장과 주변 조직 침범, 원격전이를 특징으로 하며 방사성요오드 치료를 비롯한 기존 치료에 대한 반응도 제한적이다.

이러한 진행 과정에는 종양세포의 분화 상태 변화뿐 아니라 면역세포와 섬유아세포 등으로 구성된 종양 미세환경의 재편이 관여한다. 그러나 갑상선암의 주요 암 유발 유전자인 BRAF V600E와 RAS 변이가 암세포의 탈분화(dedifferentiation) 및 주변 기질세포와의 상호작용을 각각 어떻게 변화시키는지는 충분히 밝혀지지 않았다. 이에 주요 유전자 변이에 따른 암세포와 종양 미세환경의 변화를 세포 및 조직 공간 수준에서 통합적으로 분석할 필요가 있었다.

[연구성과/기대효과]

연구팀은 단일핵 RNA 염기서열 분석(single nucleus RNA sequencing) 및 공간 전사체 분석을 통합해 BRAF V600E와 RAS 유전자 변이에 따라 갑상선암이 서로 다른 양상으로 역형성암에 이른다는 사실을 규명했다. BRAF V600E 변이 종양에서는 면역 관련 경로의 활성화와 함께 분화도가 연속적으로 낮아졌지만, RAS 변이 종양에서는 염색체 수 이상, 상피–간엽 전이(EMT), 저산소 반응 및 세포외기질 재구성을 동반한 급격한 전환이 나타났다. 또한 암 연관 섬유아세포(CAF)가 역형성암 진행 과정의 핵심 조절 세포로 작용하며, 유전자 변이에 따라 서로 다른 신호전달 체계를 형성한다는 사실을 확인했다. 이번 연구는 진행성 갑상선암의 예후를 예측하고 환자의 유전자 변이와 종양 미세환경을 함께 고려한 맞춤형 치료 전략을 개발하는 데 기초자료로 활용될 것으로 기대된다.

[본문]

□ 단일핵·공간 전사체 통합 분석을 통한 갑상선암 진행 과정 추적

서울대학교 의과대학 내과학교실 박영주 교수 연구팀은 서울대학교병원 병리과 원재경 교수, 삼성서울병원 박웅양 교수 연구팀 등과 공동으로 BRAF V600E 및 RAS 변이 갑상선암이 역형성암으로 진행하는 과정과 종양 미세환경의 변화를 규명했다.

연구팀은 BRAF V600E 변이 유두갑상선암과 RAS 변이 여포갑상선암 및 각 변이에서 유래한 역형성암을 대상으로 단일핵 RNA 염기서열 분석, 공간 전사체 분석, 전장유전체 분석 및 벌크 전사체 분석을 수행했다. 16개 갑상선암 조직에서 10만 2,845개 세포핵의 유전자 발현을 분석하고, 20개 조직의 공간 전사체와 96개 조직의 면역조직화학 분석을 시행했다. 아울러 311건의 전사체 자료와 94건의 단일세포 RNA 자료를 포함한 외부 공개 자료로 주요 결과를 검증했다.

□ 유전자 변이별 역형성암 진행 양상과 종양–기질 상호작용 규명

연구팀은 BRAF V600E 변이 갑상선암에서는 분화도가 높은 암세포에서 역형성암 세포로 이어지는 연속적인 변화가 관찰됐다. 이 과정에서 면역 관련 경로가 단계적으로 활성화되고, 암세포와 섬유아세포 사이의 상호작용도 점차 강화됐다. 반면 RAS 변이 갑상선암은 비교적 안정된 분화 상태를 유지하다 역형성암으로 전환되는 시점에 암세포의 유전자 발현과 성질이 급격히 달라졌다. 특히 염색체 수 이상을 가진 세포가 증가하고 상피–간엽 전이, 저산소 반응 및 세포외기질 재구성 관련 경로가 뚜렷하게 활성화됐다.

또한 암세포와 주변 세포의 상호작용을 분석해 암 연관 섬유아세포가 BRAF V600E 및 RAS 변이 역형성암 모두에서 핵심적인 역할을 한다는 사실도 확인했다. BRAF V600E 변이 역형성암에서는L1CAM-ITGAV/ITGB1, THBS1–ITGA3/ITGB1을 비롯한 인테그린(integrins)을 중심으로 한 세포 부착·이동 관련 신호가 두드러졌다. RAS 변이 역형성암에서는 이러한 공통 신호에 더해 PLAU–PLAUR, TNFSF10–TNFRSF10B 및 AREG–EGFR 등의 신호전달이 추가로 활성화됐다.

이러한 섬유아세포–암세포 상호작용은 공간 전사체 분석을 통해 실제 종양 조직 내에서 함께 분포하는 것으로 확인됐으며, 단백질 수준의 면역조직화학 분석(IHC)에서도 검증됐다. 관련 리간드 또는 수용체의 발현이 높은 환자군은 상대적으로 예후가 좋지 않은 경향을 보여, 이들 신호전달 체계가 향후 예후 예측 생체표지자나 치료 표적 후보로 활용될 가능성을 제시했다. 다만 치료 표적으로 적용하기 위해서는 후속 기능 연구와 전임상 검증이 필요하다.

□ 유전자 변이 기반 맞춤형 치료 전략의 가능성 제시

이번 연구는 갑상선암의 탈분화를 암세포 자체의 변화로만 해석하지 않고, 유전자 변이에 따른 종양세포와 기질세포의 상호작용까지 통합적으로 분석했다는 데 의의가 있다. 특히 RAS 변이 종양은 추가적인 유전자 변화가 발생할 경우 역형성암으로 빠르게 전환될 가능성이 있어 면밀한 분자적 평가가 필요하며, BRAF V600E와 RAS 변이에 따라 서로 다른 종양 미세환경 기반 치료 전략이 요구될 수 있음을 보여준다.

본 연구는 과학기술정보통신부가 지원하는 한국연구재단 연구사업(RS-2024-00453506)과 산업통상자원부가 지원하는 한국산업기술진흥원 산업혁신인재성장지원사업(RS-2025-02303021)의 지원을 받아 수행되었다.

[연구결과]

Mutation-specific dynamics of dedifferentiation trajectories and tumor–stromal interactions in thyroid cancer

Eun Hye Joo, Young Shin Song, Han Sai Lee, Gyeongseo Jung, Eun-jae Chung, Su-jin Kim, Yoo Hyung Kim, Sun Wook Cho, Hongyoon Choi, Jae-kyung Won, Woong-Yang Park & Young Joo Park
(Molecular Cancer, Volume 25, article number 175 (2026), https://doi.org/10.1186/s12943-026-02699-2)

연구팀은 BRAF V600E와 RAS 변이 갑상선암 조직을 대상으로 단일핵·공간·벌크 전사체와 유전체 정보를 통합 분석해 유전자 변이에 따른 탈분화 진행 양상을 비교했다. BRAF V600E 변이 종양은 면역 경로의 단계적 활성화와 함께 분화도가 연속적으로 낮아진 반면, RAS 변이 종양은 역형성암으로 전환되는 과정에서 염색체 수 이상, 상피–간엽 전이, 저산소 반응 및 세포외기질 재구성이 급격하게 나타났다.

두 변이군 모두 역형성암으로 진행하면서 암 연관 섬유아세포와 암세포 사이의 상호작용이 강화됐지만, 구체적인 신호전달 변화 양상에는 차이가 있었다. BRAF V600E 변이에서는 L1CAM-ITGAV/ITGB1, THBS1–ITGA3/ITGB1을 비롯한 인테그린 기반 신호가 두드러졌으며, RAS 변이에서는 PLAU–PLAUR, TNFSF10–TNFRSF10B 및 AREG–EGFR 신호가 추가로 활성화됐다. 이러한 상호작용은 공간 전사체 및 단백질 분석을 통해 검증됐고, 높은 관련 유전자 발현은 불량한 예후와 연관됐다.

이번 연구는 갑상선암의 탈분화 과정이 암 유발 유전자에 따라 서로 다르게 전개된다는 점을 밝히고, 암 연관 섬유아세포와 암세포 사이의 신호전달을 진행성 갑상선암의 생체표지자 및 치료 표적 후보로 제시했다.

[그림설명]

그림. BRAF V600E 및 RAS 변이에 따른 갑상선암의 탈분화와 종양–기질 상호작용 모식도

BRAF V600E 변이 갑상선암은 면역 경로의 단계적 활성화와 암 연관 섬유아세포와의 상호작용 증가를 동반하며 연속적으로 역형성암으로 진행한다. 반면 RAS 변이 갑상선암은 염색체 수 이상, 저산소 반응 및 세포외기질 재구성과 함께 급격히 역형성암으로 전환되며, 보다 다양한 섬유아세포–암세포 간 신호전달이 활성화된다.