콜라겐 장벽을 분해해 항암제의 종양 심부로의 침투와 치료 효능을 높이는 리포좀 나노플랫폼 개발

[연구필요성]

췌장관선암(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)은 치명률이 매우 높은 암종으로, 치료 효과가 제한적인 주요 원인 중 하나는 종양을 둘러싼 치밀한 섬유화성 기질이다. 특히 췌장암 조직에 풍부하게 축적된 제1형 콜라겐은 종양 혈관을 압박하고 약물의 이동을 방해하여, 항암제가 종양 내부까지 충분하고 균일하게 침투하지 못하게 한다. 기존 리포좀과 같은 나노약물전달체 역시 혈중 순환시간을 연장할 수는 있지만, 이러한 콜라겐 기반의 물리적 장벽으로 인해 종양 심부로의 전달에는 한계가 있었다.

또한 기존의 세포외기질 분해 연구에서는 형광물질이나 조직학적 지표를 이용하여 약물 침투 향상을 간접적으로 평가한 경우가 대부분이었으며, 실제 항암제 또는 그 대사체가 종양 내에 얼마나 깊고 균일하게 전달되는지를 분자 수준에서 직접 검증한 연구는 부족했다. 따라서 췌장암의 콜라겐 장벽을 선택적으로 완화하면서 항암제를 동시에 전달하고, 실제 종양 내 약물 분포를 정량적으로 검증할 수 있는 새로운 전달 전략이 필요하다.

[연구성과/기대효과]

본 연구에서는 항암제 젬시타빈을 내부에 탑재하고, 리포좀 표면에 제1형 콜라게네이스를 결합한 젬시타빈 탑재 콜라게네이스 결합 리포좀(GLCL)을 개발하였다. GLCL은 콜라게네이스의 효소 활성을 유지하면서 췌장암의 콜라겐이 풍부한 세포외기질을 분해하고, 젬시타빈을 종양 내부까지 효과적으로 전달하도록 설계되었다.

GLCL은 콜라게네이스가 결합되지 않은 젬시타빈 탑재 리포좀보다 높은 종양 축적과 향상된 종양 내 침투를 나타냈으며, 약물이 종양 조직 전반에 더욱 깊고 균일하게 분포하였다. 췌장암 마우스 모델에서 GLCL의 종양 성장 억제율은 69.8%로, 동일한 젬시타빈 용량을 투여한 콜라게네이스 비결합 리포좀의 10.9%보다 약 6.4배 높은 치료 효과를 나타냈다. 또한 반복 정맥투여 후 주요 장기의 조직 손상이나 유의한 간·신장 독성이 관찰되지 않아 우수한 생체 안전성을 확인하였다.

특히 생체 및 생체 외 형광영상과 탈착 전기분무 이온화 질량분석 이미징(DESI-MSI)을 적용하여 젬시타빈의 주요 대사체인 dFdU의 종양 내 분포를 공간적으로 시각화하고 정량하였다. 이를 통해 GLCL이 췌장암의 기질 장벽을 극복하고 약물을 종양 조직 내부까지 전달한다는 사실을 분자 수준에서 검증하였다.

본 연구는 췌장암의 섬유화성 기질을 단순한 치료 방해 요소가 아니라 약물전달 향상을 위해 직접 조절할 수 있는 표적으로 제시했다는 점에서 의의가 있다. 향후 췌장암뿐 아니라 콜라겐이 과도하게 축적되어 약물 침투가 제한되는 다양한 난치성 고형암에 적용할 수 있는 기질 표적형 나노약물전달 플랫폼의 개발과 임상 중개 연구에 기여할 것으로 기대된다.

[본문]

□ 췌장암 치료를 가로막는 콜라겐 장벽

췌장관선암(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)은 치료가 매우 어려운 대표적인 난치성 암이다. 췌장암 조직에는 제1형 콜라겐을 중심으로 한 치밀한 섬유성 기질이 형성되며, 이러한 기질은 종양 혈관을 압박하고 약물의 이동을 방해하는 물리적 장벽으로 작용한다. 이로 인해 젬시타빈과 같은 항암제를 투여하더라도 약물이 종양 깊숙한 부위까지 충분하고 균일하게 도달하기 어렵다.

기존에도 콜라게네이스를 이용해 종양의 콜라겐 기질을 분해하고 약물 전달을 개선하려는 연구가 진행되어 왔다. 그러나 대부분 형광물질의 분포나 조직학적 변화를 통해 약물 침투를 간접적으로 평가했기 때문에, 실제 항암제 유래 물질이 종양 내부에 얼마나 깊고 균일하게 분포하는지를 분자 수준에서 직접 확인하는 데에는 한계가 있었다. 이에 서울대학교 연구진은 종양기질을 분해하는 기능과 항암제를 전달하는 기능을 하나의 나노약물전달체에 결합하고, 항암제 유래 대사체의 종양 내 분포까지 정량적으로 검증하고자 했다.

□ 콜라겐 장벽을 분해해 항암제를 종양 깊숙이 전달

연구진은 항암제 젬시타빈을 내부에 탑재하고 표면에 제1형 콜라게네이스를 결합한 ‘젬시타빈 탑재 콜라게네이스 결합 리포좀(GLCL)’을 개발했다. GLCL은 약 50 nm 크기의 안정적인 나노입자 구조를 유지하면서도 표면에 결합된 콜라게네이스의 효소 활성을 보존했다. 종양에 도달한 GLCL은 콜라겐이 풍부한 세포외기질을 효소적으로 분해하고 젬시타빈을 종양 내부로 더욱 깊고 균일하게 전달하도록 설계됐다.

췌장암 동물모델에서 GLCL은 콜라게네이스가 결합되지 않은 젬시타빈 탑재 리포좀보다 높은 종양 축적과 향상된 종양 내 침투를 나타냈다. 생체 외 형광영상 분석에서 GLCL 투여군의 종양 내 형광 신호는 콜라게네이스 비결합 리포좀 투여군보다 12.4배 높았으며, 동일한 젬시타빈 용량에서 종양 성장 억제율은 GLCL 투여군이 69.8%, 콜라게네이스 비결합 리포좀 투여군이 10.9%로 나타났다.

특히 연구진은 생체 형광영상, 종양조직 형광분석, 양전자방출단층촬영(PET)과 함께 탈착 전기분무 이온화 질량분석 이미징(DESI-MSI)을 적용했다. 이를 통해 젬시타빈의 주요 대사체인 dFdU의 종양 내 분포를 공간적으로 시각화하고 정량함으로써, 콜라게네이스 기능화 나노약물전달체가 췌장암의 섬유성 장벽을 극복하고 항암제 유래 물질의 종양 내 분포를 향상한다는 사실을 분자 수준에서 검증했다.

이번 연구는 약물을 단순히 종양에 운반하는 것을 넘어, 약물 전달을 방해하는 질환 특이적 장벽을 직접 조절하는 새로운 나노치료 전략을 제시했다. 향후 췌장암뿐 아니라 콜라겐이 풍부한 기질로 인해 약물 침투가 제한되는 다양한 고형암에 적용할 수 있으며, 약물 전달과 체내 영상 추적을 결합한 기질 표적형 나노플랫폼의 임상 중개 연구를 위한 기반이 될 것으로 기대된다.

[연구결과]

Collagenase-Functionalized Liposomes Overcome Stromal Barriers in Pancreatic Cancer

Jee-Eun Hwang, Miyeon Jeon, Hyunjoon Yim, Jiwoo Park, Hong-Sik Kim, Subin Lee, Haena Park, Jae Kyoo Lee, and Hyung-Jun Im
(ACS Nano(Impact Factor: 17.3, 2025 JCR), 20, 7184–7204 (2026), https://doi.org/10.1021/acsnano.5c20618)

서울대학교 연구진은 항암제 젬시타빈을 탑재하고 표면에 제1형 콜라게네이스를 결합한 리포좀 나노전달체(GLCL)를 개발하였다. GLCL은 췌장암의 콜라겐성 종양기질을 분해하여 기존 리포좀보다 종양 축적과 약물의 깊고 균일한 종양 내 침투를 향상시켰으며, 동물모델에서 69.8%의 종양 성장 억제율을 나타냈다. 또한 DESI-MSI를 활용해 젬시타빈의 주요 대사체인 dFdU의 종양 내 분포를 직접 시각화하고 정량함으로써 나노전달체에 의한 항암제의 종양 내 침투 향상을 분자 수준에서 검증하였으며, 이를 바탕으로 콜라겐 장벽이 발달한 췌장암과 난치성 고형암의 치료 효율을 높일 수 있는 새로운 나노약물전달 전략을 제시하였다.

[GLCL의 합성 및 GLCL 매개 종양 내 약물 전달의 제안 기전을 나타낸 모식도]

(a) GLCL 합성의 모식도. (b) 제안된 종양 내 약물 전달 기전에서 GLCL과 GLL의 비교.

[KPCY 7160c5 종양 보유 마우스의 종양 조직에서 젬시타빈 대사체 dFdU를 정량적으로 분석한 DESI-MSI 결과(n = 3)]

(a) 정맥주사 후 12시간 및 24시간에 NS, FG, GLL 또는 GLCL을 투여한 마우스로부터 채취한 종양 조직에서 dFdU의 종양 내 공간적 분포를 보여주는 광학 이미지와 이에 대응하는 DESI-MSI 분포 영상. (b, c) 각각 투여 후 12시간 및 24시간의 종양 내 dFdU 농도 정량 분석. (d) 모든 군에서 투여 후 12시간 및 24시간의 종양 내 dFdU 농도를 표로 정리한 결과. 데이터는 평균 ± 표준편차로 제시하였다 (n = 3). NS: 생리식염수; FG: 유리 젬시타빈. *: P < 0.05, **: P < 0.01, ***: P < 0.001, **: P < 0.0001.

[NS, FG, GLL 또는 GLCL을 투여한 KPCY 7160c5 종양 보유 마우스에서의 치료 효과 비교]

(a) 치료 절차의 모식도 (b) 치료 기간 동안 측정한 종양 부피와 (c) 마우스의 체중 (평균 ± 표준편차). **: P < 0.01, ***: P < 0.001, **: P < 0.0001. (d) FG, GLL 및 GLCL군의 20일째 종양 성장 억제율 (TGI). (e) 최종일에 각 군에서 적출한 종양의 대표 이미지. (f) 각 군의 종양 절편에 대한 헤마톡실린·에오신 염색 (H&E, 위쪽 행) 및 Masson 삼색 염색(MT, 아래쪽 행).