종양의 공간적·분자적 이질성을 멀티오믹스로 분석해 맞춤형 나노약물전달체 설계로 연결하는 정밀 나노의학 전략 제시

[연구필요성]

종양미세환경(tumor microenvironment, TME)은 암세포뿐 아니라 세포외기질, 혈관과 림프관, 면역세포, 기질세포 및 다양한 대사 환경으로 구성된 복잡한 생태계이다. 치밀한 세포외기질, 비정상적인 혈관 구조, 높은 종양 간질압, 저산소증, 산성 환경 및 면역억제성 세포 네트워크는 나노입자의 종양 접근과 침투, 약물 방출 및 치료 반응을 복합적으로 제한한다.

기존 나노의약품은 종양 혈관의 투과성을 이용한 수동적 축적, 특정 수용체를 이용한 표적 전달, 산성도나 저산소증에 반응하는 약물 방출 전략을 중심으로 개발되어 왔다. 그러나 종양미세환경은 암종과 환자에 따라 다를 뿐 아니라 하나의 종양 내부에서도 부위별로 크게 달라, 평균적인 종양 특성이나 제한된 생물학적 지표에 근거한 경험적 설계만으로는 약물의 균일한 종양 내 분포와 일관된 치료 효과를 확보하기 어렵다.

따라서 단일세포 분석, 공간 전사체학, 단백체학, 대사체학, 지질체학 및 후성유전체학 등의 멀티오믹스 정보를 활용하여 종양 내부의 세포 유형, 수용체 발현, 기질 장벽, 혈관 상태, 대사적 특성 및 면역억제성 구획을 정밀하게 파악하고, 이를 실제 나노입자의 설계 변수로 전환하는 체계적인 접근이 필요하다.

[연구성과/기대효과]

본 종설에서는 종양미세환경에서 나노의약품 전달을 방해하는 세포외기질, 혈관·림프계 기능 이상, 저산소증, 산성 환경 및 면역억제성 미세환경을 체계적으로 정리하였다. 또한 단일세포 RNA 시퀀싱, 공간 전사체학, 단백질체학, 대사체학, 지질체학 및 크로마틴 프로파일링을 통해 축적된 정보를 나노입자의 표적 리간드, 크기와 표면 특성, 종양기질 침투 구조 및 약물 방출 방식으로 연결하는 폐쇄형 오믹스-설계(omics-to-design) 프레임워크를 제안하였다.

특히 종양 전체의 평균적인 특성이 아니라 세포 유형별 수용체 발현과 공간적으로 구분된 기질·혈관·대사·면역 니치를 분석함으로써, 환자군별 종양 특성에 적합한 나노의약품을 합리적으로 선정하고 설계할 수 있는 방향을 제시하였다. 아울러 환자 계층화, 동반진단, 제조·품질관리 및 규제 요건을 함께 검토하고, 환자마다 새로운 제형을 제조하는 방식보다 사전에 검증된 나노의약품군 가운데 환자의 종양 특성에 적합한 제형을 선택하는 현실적인 임상 적용 전략을 제시하였다.

본 종설은 멀티오믹스 데이터를 종양의 특성을 기술하는 데 그치지 않고 실제 나노의약품 설계 변수로 전환할 수 있는 통합적 기반을 마련했다는 데 의의가 있다. 향후 종양 이질성으로 인한 약물전달 실패를 줄이고, 환자 선별과 치료 반응 예측을 지원하는 동반진단 기술 및 환자 계층화 기반 정밀 나노의약품의 개발과 임상 중개에 기여할 것으로 기대된다.

[본문]

□ 종양의 이질성이 나노의약품 치료를 가로막는 이유

종양미세환경(tumor microenvironment, TME)은 암세포뿐 아니라 세포외기질, 혈관과 림프관, 면역세포, 기질세포 및 다양한 대사 환경으로 이루어진 복잡한 생태계이다. 치밀한 세포외기질, 비정상적인 혈관 구조, 높은 종양 간질압, 저산소증, 산성 환경과 면역억제성 세포 네트워크는 나노입자의 종양 접근과 침투, 약물 방출 및 치료 효과를 복합적으로 제한한다.

기존 나노의학은 종양 혈관의 투과성을 이용한 수동적 축적, 특정 수용체를 이용한 능동 표적화, 산성도나 저산소증에 반응하는 약물 방출 전략을 중심으로 발전해 왔다.

그러나 종양미세환경은 암세포만으로 구성된 균일한 조직이 아니다. 세포외기질의 축적, 비정상적인 혈관과 림프관, 높은 종양 간질압, 저산소증과 산성 환경, 면역억제성 세포 등 다양한 요소가 복합적으로 존재하며, 이러한 특성은 암종과 환자에 따라 다를 뿐 아니라 하나의 종양 내부에서도 위치에 따라 다르게 나타난다.

이와 같은 종양 내 공간적 이질성은 나노입자의 종양 진입, 조직 침투, 약물 방출 및 치료 반응을 불균일하게 만든다. 따라서 종양 전체의 평균적인 특성이나 일부 표지자만을 기준으로 설계한 나노의약품은 환자별·종양 부위별 차이를 충분히 반영하기 어렵고, 일관된 치료 효과를 확보하는 데 한계가 있다.

이에 서울대학교 연구진은 기존의 경험적 나노의약품 설계에서 벗어나, 종양미세환경의 세포·분자·공간 정보를 정밀하게 해석하고 이를 나노입자 설계에 직접 반영하는 멀티오믹스 기반 정밀 나노의학 전략의 필요성을 제시하였다.

□ 멀티오믹스 정보를 정밀 나노의약품 설계로 연결

연구진은 종양 내 나노의약품의 접근성, 조직 내 분포 및 치료효능을 제한하는 핵심 요소로 세포외기질 장벽, 혈관·림프계 기능 이상, 저산소증, 산성 환경 및 면역억제성 미세환경을 체계적으로 고찰하였다. 특히 이러한 요소들을 종양 전체에 균일하게 존재하는 특성이 아니라, 종양 내 위치에 따라 서로 다르게 형성되는 공간적 미세환경으로 해석하였다.

연구진은 단일세포 RNA 시퀀싱, 공간 전사체학, 단백질체학, 대사체학, 지질체학 및 크로마틴 프로파일링에서 얻어지는 정보를 통합적으로 활용하는 폐쇄형 오믹스-설계(omics-to-design) 프레임워크를 제안하였다.

이 프레임워크는 세포 유형별 수용체와 종양 내 공간적 니치를 탐색한 뒤, 해당 정보를 표적 리간드, 나노입자의 크기와 표면 특성, 종양기질 침투 및 장벽 조절 구조, 약물 방출 조건과 치료물질 구성 등의 구체적인 공학적 설계 변수로 전환한다. 이후 제작된 나노의약품의 종양 내 분포, 약물 방출 및 치료 반응을 공간 분석과 영상·조직학적 평가를 통해 다시 검증함으로써 설계를 반복적으로 개선할 수 있다.

또한 연구진은 환자별로 완전히 새로운 나노입자 제형을 제조하는 방식보다, 종양미세환경의 특성에 따라 환자를 계층화한 후 사전 검증된 표준 나노의약품 제형 라이브러리에서 적합한 제형을 선택하는 현실적인 임상 적용 전략을 제시하였다. 이를 구현하기 위해서는 환자 계층화와 동반진단 기술을 나노의약품과 함께 개발하고, 제조·품질관리 및 규제 요건을 설계와 임상개발 초기부터 고려해야 한다고 강조하였다.

본 종설은 멀티오믹스 정보를 종양의 특성을 기술하는 데 그치지 않고, 실제 나노입자 설계와 환자군별 치료제 선택으로 연결하는 통합적 전략을 제시했다는 데 의의가 있다. 향후 종양 이질성으로 인한 약물전달 실패를 줄이고, 환자군별 종양 특성에 적합한 정밀 나노의약품과 동반진단 기술의 개발 및 임상 중개에 기여할 것으로 기대된다.

[연구결과]

Tumor Microenvironment–Specific Nanomedicine: From Biology-Driven to Multi-Omics–Guided Precision Engineering

Jee-Eun Hwang, Jiwoo Park, Hong-Sik Kim, Shengjun Li, and Hyung-Jun Im
(Journal of Hematology & Oncology (Impact Factor: 47.8, 2025 JCR), Article in Press (2026), https://doi.org/10.1186/s13045-026-01811-9)

서울대학교 연구진은 종양미세환경의 세포외기질, 혈관·림프계 이상, 저산소증, 산성 환경 및 면역억제성 구획이 나노의약품 전달과 치료 반응에 미치는 영향을 체계적으로 고찰하였다. 이를 바탕으로 단일세포 분석, 공간 전사체학, 단백질체학 및 대사체학 등 멀티오믹스 정보를 표적 리간드 선정, 종양 침투 구조 및 약물 방출 방식과 같은 나노입자 설계 변수로 전환하는 폐쇄형 오믹스-설계(omics-to-design) 프레임워크를 제시하였다. 또한 환자 계층화와 동반진단을 기반으로 사전 검증된 나노의약품 가운데 환자의 종양 특성에 적합한 제형을 선택하는 임상 적용 전략을 제안함으로써, 경험적 나노의약품 개발에서 데이터 기반 정밀 나노의학으로 전환하기 위한 방향을 제시하였다.

[그림설명]

멀티오믹스 기반 정밀 나노의학

종양 미세환경(tumor microenvironment, TME)은 암종에 따라 세포외기질(extracellular matrix, ECM) 및 혈관–림프 수송 장벽, 대사 스트레스, 면역 억제, 세포 이질성 등의 특성을 나타내며, 이러한 요인들은 나노입자의 종양 접근성을 제한하고 전달된 약물이 실제 치료 반응으로 이어지는지를 결정한다. 단일세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq), 공간 전사체학, 단백질체학, 대사체학, 지질체학 및 크로마틴 프로파일링 데이터를 통합하는 멀티오믹스 접근법은 세포 유형별 수용체 발현, 기질 장벽 및 공간적으로 조직화된 니치를 고해상도로 규명할 수 있게 한다. 이러한 정보는 합리적인 리간드 선정, 공간적 니치 표적화, 침투 증진 전략 및 약물 방출 전략의 수립을 가능하게 함으로써 개인 맞춤형 나노의약품 설계를 촉진하며, 궁극적으로 종양 심부 침투, 균일한 종양 내 약물 분포, 면역 활성화 및 치료 효과 향상에 기여할 수 있다.